2019年10月10日訊 /生物谷BIOON/ --強(qiáng)生旗下楊森制藥近日宣布，已向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交了抑郁癥藥物Spravato（esketamine）CIII鼻噴霧劑的一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），尋求批準(zhǔn)Spravato一個(gè)新的適應(yīng)癥，用于有強(qiáng)烈自殺意念的重度抑郁癥（MDD）成人患者，快速減少抑郁癥狀。如果獲得批準(zhǔn)，Spravato將成為用于通常被排除在抗抑郁治療研究之外的嚴(yán)重疾病患者群體中的首個(gè)藥物。

伴有強(qiáng)烈自殺意念的MDD患者構(gòu)成了一種需要立即干預(yù)的精神急癥。雖然目前可用的抗抑郁藥對(duì)許多患者都有效，但它們的起效可能需要4到6周的時(shí)間，僅能對(duì)那些具有緊迫需求的患者提供有限的益處。與標(biāo)準(zhǔn)的口服治療藥物相比，Spravato通過(guò)鼻腔內(nèi)給藥的方式可提供快速起效的優(yōu)勢(shì)。

此次SNDA的提交，基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床研究（ASPIRE I & II）的積極結(jié)果。這2項(xiàng)研究均為雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心研究，共入組456例中度至重度MDD成人患者，其中超過(guò)85%的患者被臨床醫(yī)生評(píng)定為中度至極度自殺意念。研究中，所有患者均接受綜合性標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案（SOC），包括首次住院以及新開(kāi)始的/或優(yōu)化的抗抑郁治療方案。這些患者被隨機(jī)分配接受Spravato+SOC或安慰劑+SOC治療。主要療效終點(diǎn)是首次給藥后24小時(shí)抑郁癥狀的減輕，采用蒙哥馬利-斯伯格抑郁評(píng)定量表（MADRS）測(cè)量。次要終點(diǎn)是在首次給藥后24小時(shí)采用修訂的自殺嚴(yán)重程度臨床總體印象量表（CGI-SS-R）來(lái)衡量自殺嚴(yán)重程度的改善。

值得一提的是，ASPIRE I & II是在這種嚴(yán)重疾病患者群體中開(kāi)展的首批全球性臨床研究，這類患者通常被排除在抗抑郁治療研究之外。2項(xiàng)研究的結(jié)果已于9月7日在丹麥哥本哈根舉行的2019年第32屆歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)會(huì)年會(huì)（ECNP）上公布。結(jié)果顯示，當(dāng)聯(lián)合綜合性SOC時(shí)，與安慰劑相比，Spravato鼻腔噴霧治療在該高?；颊呷后w中迅速減少了抑郁癥狀。

具體結(jié)果為：2項(xiàng)研究均達(dá)到了各自的主要療效終點(diǎn)——與安慰劑+SOC治療組相比，Spravato鼻內(nèi)噴霧84mg+SOC治療組在快速減少M(fèi)DD抑郁癥狀方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)（p=0.006）。

減少抑郁癥狀方面的數(shù)據(jù)為：2項(xiàng)研究中，首次給藥后24小時(shí)采用MADRS測(cè)量，Spravato+SOC治療組與安慰劑+SOC治療組的平均差異分別為3.8分和3.9分，此外，在首次給藥后4小時(shí)，Spravato+SOC治療對(duì)MDD癥狀即顯示出明顯療效。在4小時(shí)至25天，Spravato治療組和安慰劑組都繼續(xù)改善，并在整個(gè)25天雙盲期內(nèi)2個(gè)組之間的差異程度大體保持不變。雙盲期結(jié)束時(shí)，2個(gè)研究中Spravato治療組分別有54%和47%的患者病情緩解（MADRS評(píng)分≤12分）。2個(gè)治療組在雙盲期的臨床改善在后續(xù)9周隨訪期內(nèi)保持不變。

次要終點(diǎn)自殺嚴(yán)重程度改善方面：2個(gè)組的治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于臨床試驗(yàn)中使用的綜合性SOC的實(shí)質(zhì)性有益效果，包括住院精神病患者住院治療對(duì)兩個(gè)治療組患者急性自殺危機(jī)的分散作用。

2項(xiàng)研究中，Spravato+SOC方案的耐受性良好，沒(méi)有新的安全信號(hào)。2項(xiàng)研究中治療有強(qiáng)烈自殺意念MDD患者觀察到的安全性一致，并與之前評(píng)估Spravato治療難治性抑郁癥（TRD）的臨床研究一致。Spravato+SOC治療組中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（＞10%）為頭暈、解離、惡心、嗜睡、視力模糊、嘔吐、感覺(jué)異常、血壓升高和鎮(zhèn)靜，發(fā)生率是安慰劑+SOC組的2倍以上。

Spravato的活性藥物成分為esketamine，這是一種非競(jìng)爭(zhēng)性和亞型非選擇性活動(dòng)依賴性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，具有一種全新的獨(dú)特作用機(jī)制，其作用原理與目前市面上的其他治療抑郁癥的藥物不同。NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型，在神經(jīng)突觸可塑性和神經(jīng)元之間的信息交流方面具有關(guān)鍵性的作用。在抑郁癥中，據(jù)認(rèn)為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強(qiáng)突觸連接。

今年3月，Spravato獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為過(guò)去30多年來(lái)首個(gè)具有新作用機(jī)制的抗抑郁藥物，該藥適用于：聯(lián)合口服抗抑郁藥，用于難治性抑郁癥（TRD）成人患者的治療。之前，F(xiàn)DA已授予Spravato治療TRD患者以及治療伴有緊迫自殺風(fēng)險(xiǎn)的MDD患者的突破性藥物資格。