納菲制藥

2019年，F(xiàn)DA批準了26款創(chuàng)新制劑（Type 3 - New Dosage Form），其中CNS和內(nèi)分泌系統(tǒng)領域都有8款獲批，堪稱創(chuàng)新制劑最活躍的領域。如果加上日本獲批的2款透皮貼劑（布南色林和羅匹尼羅），CNS領域就有10款創(chuàng)新制劑上市，其次是內(nèi)分泌系統(tǒng)8款。這表明CNS和內(nèi)分泌領域有明顯未滿足的臨床需求。

長久以來，CNS領域的新分子實體研發(fā)以失敗率最高著稱，這讓大家的目光轉(zhuǎn)移至創(chuàng)新制劑的研發(fā)。10款CNS的創(chuàng)新制劑分別治療急性偏頭痛、兒童多動癥、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥。具體治療領域的創(chuàng)新劑型分布如下：

出乎意料的，片劑是2019年批準最多的新劑型，分別從注射液、膠囊劑改良而來，提高了患者順應性，如Mavenclad（cladribine，克拉屈濱片）是首個也是唯一一個獲FDA批準、在2年內(nèi)最多口服20天即可提供2年療效的口服多發(fā)性硬化癥（MS）藥物，而它最初上市的是注射劑。又如首款治療2型糖尿病的口服GLP-1受體激動劑索瑪魯肽片，為全球糖尿病患者的福音。

鼻噴劑起效更快，使用方便，如TOSYMRA（sumatriptan舒馬曲坦鼻噴劑）讓舒馬曲坦能夠迅速被吸收進入血液循環(huán)，達到與皮下注射的舒馬曲坦劑型相仿的藥代動力學特征。從而能夠迅速生效，緩解疼痛癥狀。

口服溶液劑則更靈活的調(diào)整劑量，如ROMEG Therapeutics的秋水仙堿口服液GLOPERBA。GLOPERBA是第一個獲得FDA批準、用于治療急性痛風的秋水仙堿口服液。

秋水仙堿對腎臟和肝臟有明顯副作用，使用秋水仙堿治療急性痛風經(jīng)常需要調(diào)整劑量甚至中斷治療。與已上市的秋水仙堿膠囊相比，GLOPERBA口服液便于調(diào)節(jié)劑量。另外，對于吞咽困難的患者，GLOPERBA口服液有良好的服藥依從性。

對于國內(nèi)新藥立項來講，CNS領域的創(chuàng)新制劑研發(fā)值得關(guān)注。口服溶液劑、鼻噴劑和透皮貼劑則是值得關(guān)注的劑型。

2019年1月，F(xiàn)DA批準Tosymra治療成人偏頭痛患者頭痛發(fā)作的急性療法。Tosymra是一款鼻噴霧劑，它使用Aegis Therapeutics公司的Intravail技術(shù)，增強了藥物的滲透能力。這一療法的主要成分為舒馬曲坦（sumatriptan，10mg）。舒馬曲坦是一種選擇性5-HT1B / 1D受體激動劑。

這一創(chuàng)新配方讓舒馬曲坦能夠迅速被吸收進入血液循環(huán)，達到與皮下注射的舒馬曲坦劑型相仿的藥代動力學特征。從而能夠迅速生效，緩解疼痛癥狀。

在一項多中心，隨機雙盲，含安慰劑對照的臨床試驗中，107名偏頭痛患者接受了Tosymra或安慰劑的治療。試驗結(jié)果表明，Tosymra能夠顯著降低偏頭痛發(fā)作時的頭痛程度和相關(guān)癥狀。Tosymra組43.8%的患者接受治療后2小時達到疼痛緩解，而安慰劑組達到這一標準的患者比例只有22.5%（p<0.05）。與安慰劑相比，Tosymra同時顯著改善最困擾患者的其它癥狀，包括惡心和怕光/聲（70.7%比39.5%，p<0.01）。

Evekeo ODT由Arbor Pharms Llc研發(fā)，于2019年1月30日獲FDA批準上市，為一硫酸安非他明口腔崩解片，適用于治療6至17歲患有注意力缺陷多動障礙（ADHD）的青少年兒童。

ADHD是一個全球性的問題,國內(nèi)外患病率相近,國內(nèi)報道患病率為4.31%~5.83%,國外報道為3%-6%,男孩多于女孩,男女患病率之比為4~9∶1。針對ADHD治療的首選藥物是中樞興奮劑,如哌甲酯有短效(利他林)與長效制劑(專注達、擇思達)。其次還有 (丙咪嗪、舍曲林、氟伏沙明、安非他酮等) 。

2019年2月，ROMEG Therapeutics宣布秋水仙堿口服液GLOPERBA獲得FDA批準。GLOPERBA是第一個獲得FDA批準、用于治療急性痛風的秋水仙堿口服液。

痛風，又稱代謝性關(guān)節(jié)炎，是一種常見且復雜的關(guān)節(jié)炎類型。秋水仙堿是治療急性痛風的常用藥。它通過抑制發(fā)炎部位的白細胞聚集，使白細胞吞噬尿酸的作用減弱，減輕急性痛風的反應，達到迅速止痛的目的。但是，秋水仙堿對腎臟和肝臟有明顯副作用，使用秋水仙堿治療急性痛風經(jīng)常需要調(diào)整劑量甚至中斷治療，以解決藥物與其他治療（例如腎透析）的相互作用。怎樣調(diào)整秋水仙堿的劑量，滿足腎臟和肝臟有損傷的痛風患者的需求是一個亟需解決的難題。與已上市的秋水仙堿膠囊相比，GLOPERBA口服液便于調(diào)節(jié)劑量。另外，美國大約有15%的老年患者吞咽困難，無法吞服固體藥丸，GLOPERBA口服液有良好的服藥依從性。

Adlon制藥公司近日宣布美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準Adhansia XR?，用于治療六歲及以上注意缺陷多動障礙（ADHD）的患者。在AWE研究中，Adhansia XR在給藥后的第1、2、5、8、11和16小時顯示出相對于安慰劑的統(tǒng)計學顯著改善。

注意缺陷多動障礙（ADHD）是一種神經(jīng)發(fā)育型精神障礙?；颊咛攸c是注意力不集中，多動和/或沖動，情緒調(diào)節(jié)也經(jīng)常出現(xiàn)問題。在兒童中，ADHD可能導致患兒在學校表現(xiàn)不佳。此外，ADHD的發(fā)病還與其他精神障礙和濫用藥物有關(guān)。

2019年3月，F(xiàn)DA批準Mavenclad（cladribine，克拉屈濱片），用于復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和活動性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）成人患者的治療。Mavenclad是首個也是唯一一個獲FDA批準、在2年內(nèi)最多口服20天即可提供2年療效的口服多發(fā)性硬化癥（MS）藥物。

cladribine是一種嘌呤類似物，可以選擇性抑制免疫系統(tǒng)。該藥在化學結(jié)構(gòu)上模仿了腺苷，從而抑制腺苷脫氨酶，干擾了細胞合成DNA的能力。cladribine只由淋巴細胞激活，非激活的cladribine會很快從所有其他細胞中移除。

多發(fā)性硬化癥中心聯(lián)盟（CMSC）首席執(zhí)行官June Halper表示，“FDA對Mavenclad的批準對于患有RRMS和活動性SPMS的人來說是個大好消息。Mavenclad提供了一個新的、有效的治療選擇，不同于目前任何其他藥物的口服給藥方案，無需注射，一年服藥不超過10天。Mavenclad將成為MS患者群體中的一種受歡迎的口服療法。CMSC祝賀默克公司將Mavenclad作為第一個短程口服治療選擇帶到美國?！?

Nayzilam是FDA批準的首個也是唯一一個通過鼻腔給藥治療癲癇叢集發(fā)作的療法，也是美國市場20多年來批準治療癲癇叢集發(fā)作的首個新藥，其鼻腔噴霧給藥方式可為目前治療選擇有限的患者及其照料者提供一種新的解決方案。

Nayzilam（midazolam，咪達唑侖）是一種經(jīng)鼻腔給藥的苯二氮卓類藥物，適用于12歲及以上癲癇患者，用于頻繁發(fā)作活動（如癲癇叢集發(fā)作、急性反復發(fā)作）間歇性、刻板性發(fā)作的緊急治療。

Nayzilam是一種短效藥物，通過鼻腔噴霧治療癲癇叢集發(fā)作，該藥旨在作為便于患者攜帶的一次性療法，可由非醫(yī)療專業(yè)人員在患者發(fā)生癲癇叢集發(fā)作時給藥治療。

Rybelsus是口服版semaglutide在美國市場的品牌名，特別值得一提的是，該藥是全球首個也是唯一一個無需注射即可使用的胰高血糖素樣肽受體蛋白（GLP-1）治療藥物。FDA批準非胰島素口服藥Rybelsus，與飲食和運動相結(jié)合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。該藥每日口服一次，批準的治療劑量有7mg和14mg。

作為全球首個口服版GLP-1受體激動劑，Rybelsus具有非常好的商業(yè)前景，EvaluatePhamra預測，Rybelsus在2024年預計銷售額將達到32.3億美元。

semaglutide（索馬魯肽）是一款新的長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，以葡萄糖濃度依賴性機制促胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖風險較低。同時，semaglutide還能夠通過降低食欲和減少食物攝入量，誘導減肥。除此之外，semaglutide還能夠顯著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）風險。

FDA批準久光制藥旗下的Noven Pharmaceuticals公司研發(fā)的透皮給藥系統(tǒng)Secuado（asenapine）上市，用于治療精神分裂癥成人患者。

阿塞那平是一種公認的精神分裂癥治療方法藥物。而Noven每天一次的透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）在非典型抗精神病藥物阿塞那平的使用時間（24小時）中持續(xù)提供血藥濃度。與口服或注射制劑相比，透皮貼劑療法的侵入性相對較低，耐受性更好。使用簡單，由患者便可輕松完成。減少了給藥頻率，大幅度提高了患者的用藥依從性。

值得一提的是，2019年全球批準了3款CNS領域的透皮療法，除了FDA批準的Secuado（asenapine），還有日本PMDA也批準了2款。

商品名	通用名	適應癥	公司	日期
LONASEN Tape	布南色林blonanserin	精神分裂癥	日本住友	2019.06
HARUROPI TAPE	羅匹尼羅Ropinirole	帕金森病	久光/發(fā)酵麒麟	2019.09

12月20日，石藥集團宣布，F(xiàn)DA批準CONJUPRI用于治療高血壓。此為中國醫(yī)藥企業(yè)率先向美國FDA遞交的新藥上市申請并經(jīng)過FDA正常審批途徑，成為首獲FDA完全批準的中國本土創(chuàng)新藥。

左旋氨氯地平為用于治療高血壓的純化(S)-氨氯地平，即氨氯地平（(R)-及(S)-氨氯地平的消旋混合物）中具有藥理活性的對映異構(gòu)體。氨氯地平是由輝瑞于1992年首先開發(fā)，并以NORVASC?（苯磺酸氨氯地平）2.5毫克、5.0毫克及10.0毫克片劑進行推廣銷售的第三代鈣通道阻滯劑。而CONJUPRI片劑為1.25毫克、2.5毫克及5.0毫克。

石藥集團自2003年起已于中國推廣銷售馬來酸左旋氨氯地平片（商品名：玄寧）。馬來酸左旋氨氯地平片在美國的臨床開發(fā)是依據(jù)中國的安全及療效數(shù)據(jù)，以及顯示左旋氨氯地平比氨氯地平有較少不良反應的數(shù)據(jù)。

對于創(chuàng)新制劑，2019年最大的遺憾在抗病毒領域。FDA拒絕批準葛蘭素史克開發(fā)的每月一次HIV復方注射劑Cabenuva（cabotegravir/rilpivirine）。GSK旗下ViiV Healthcare公司收到FDA的完整答復函。FDA給出的原因是與“化學生產(chǎn)和控制（CMC）”有關(guān)。Cabenuva的兩項關(guān)鍵3期臨床試驗研究顯示，Cabenuva抑制HIV的效果，與每日口服3種藥物的標準口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案相當。Cabenuva是全球首款長效艾滋病藥物?？磥硐胍獪p輕用藥負擔，艾滋病病毒感染者不得不繼續(xù)等待。

參考文獻

1. 沒拿到圣誕“禮物”！GSK長效HIV注射劑遭FDA拒絕，新浪醫(yī)藥新聞

2. 美國FDA批準Tosymra上市作為治療偏頭痛患者頭痛發(fā)作的急性療法，搜狐

3. 【獨家】1-2月|FDA批準新藥概況，藥智網(wǎng)

4. 首個秋水仙堿口服液GLOPERBA獲FDA批準上市 急性痛風患者福音，動脈網(wǎng)

5. FDA批準用于治療ADHD的Adhansia XR（鹽酸哌甲酯）緩釋膠囊CII，梅斯

6. 首個短程口服藥物！默克Mavenclad(克拉屈濱片)獲美國FDA批準，治療2類多發(fā)性硬化癥，生物谷

7. 20年首個新藥！優(yōu)時比新型癲癇藥Nayzilam獲FDA批準，新浪醫(yī)藥新聞

8. FDA批準首個口服GLP-1受體激動劑Rybelsus，用于治療2型糖尿病，搜狐

9. 3款新型透皮貼劑獲批：適應癥全是精神/神經(jīng)疾病，新藥前沿

10. 石藥集團馬來酸左旋氨氯地平獲美國FDA新藥上市批準，石藥集團

11. 各公司官網(wǎng)

12. FDA官網(wǎng)